近日，国际著名学术刊物PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，《美国科学院院报》，IF：9.661）在线发表了云南大学医学院助理研究员刘文静博士与香港中文大学医学院夏银教授共同完成的题为“RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism”的研究论文。该研究通过利用肾小管上皮细胞特异性敲除RGMb小鼠（cKO）构建肾脏缺血再灌注（IRI）模型和肾结石模型，揭示了近曲小管细胞程序性坏死在肾脏损伤中的重要作用，同时首次证实 RGMb通过抑制MLKL与细胞膜的结合而发挥保护作用。刘文静博士系第一作者。

程序性细胞坏死是最近几年细胞死亡领域的研究热点，越来越多的实验证据表明这种高度受调控的细胞死亡方式与脑缺血损伤、肾脏缺血损伤等疾病的发生发展关系密切。在肾脏IRI模型中，necroptosis被证明对肾脏损伤有着重要作用。体外细胞实验表明肾小管细胞会出现necroptosis, 但是在机体的肾脏缺血再灌注损伤中，肾小管细胞是否发生necroptosis仍属未知。

在这篇文章中，研究人员发现肾脏IRI或肾结石诱导MLKL在近曲小管细胞的顶端膜表达；necroptosis抑制剂（Necrostatin-1 或GSK′963）处理可以降低MLKL在近曲小管顶端膜的表达、减轻肾脏损伤、改善肾功能，从而初步证明了肾小管细胞程序性坏死在肾脏缺血再灌注损伤中的重要作用。RGMb是排斥导向分子家族的一员。现有研究表明RGM成员是BMP的辅助受体，在BMP信号通路调节中发挥重要作用。在这项研究中，研究人员发现 RGMb cKO小鼠在经受肾脏IRI或者肾结石后显示出比野生型（WT）小鼠更严重的肾脏损伤，同时MLKL在近曲小管顶端膜有着更高的表达；对WT和cKO小鼠进行Necrostatin-1 or GSK′963处理后，肾脏损伤以及MLKL在近曲小管顶端膜的表达均降低。体外细胞实验显示RGMb通过抑制MLKL与细胞膜的结合进而抑制细胞程序性坏死。

综合以上结果，该文章证实在肾脏缺血再灌注或肾结石损伤中，RGMb通过抑制MLKL在细胞膜中的表达来起到保护作用，这对了解肾脏损伤的发病机理以及相关疾病的治疗具有重要意义。目前研究人员正在研究RGMb影响细胞膜上MLKL表达的机制，以期寻找到适合临床治疗的药物靶点。

医学院   供稿

（编辑：马竞欧）