近日，云南大学药学院、自然资源药物化学教育部重点实验室张洪彬教授团队完成了结构中带有独特笼状“氧杂三环[3.3.1.03.7]壬烷”桥环结构单元的木黎芦烷二萜Mollfoliagein A及Rhodomollein XXV的首次不对称全合成，相关研究成果以“Enantioselective Total Syntheses of Grayanoid (−)-Mollfoliagein A and (−)-Rhodomollein XXV”为题在国际著名化学期刊Journal of the American Chemical Society上发表。

木黎芦烷型二萜（Grayanoid Diterpenes）广泛存在于杜鹃花科属（Rhododendron）植物中，具有广泛的镇痛、抗炎、抗病毒及离子通道调节等生物活性，目前已分离鉴定出超过400个天然产物。结构上，此类天然产物具有5/7/6/5四环碳骨架，C/D环构成特征的双环[3.2.1]辛烷桥环骨架，属于四环二萜。其中有极少数化合物在C11和C16位之间形成跨环氧桥，产生了额外的E-环，使得C/D环转变为更为复杂的笼状“氧杂三环[3.3.1.03.7]壬烷”（图1红色部分）。该笼状结构作为潜在的药效团存在于具有显著镇痛活性的对映-贝壳杉烷二萜Forminoside A（化合物4）和著名的抗生素“平板霉素（Platensimycin, 化合物5）”的分子结构中。目前仅有4个带有该结构单元的木黎芦烷得到鉴定（化合物1~3，6），且它们在自然界中的丰度极低，获取难度大，限制了其进一步的生物活性研究。因此需要发展一条简洁高效的化学合成路线，并从中大量获得天然产物及结构类似物，可为后期的药物化学研究打下坚实的物质基础。

图1 一些具有笼状“氧杂三环[3.3.1.03.7]壬烷”结构的代表性的天然产物

Mollfoliagein A（1）为其中结构最为复杂的成员，其碳骨架上密集排布着包含羟基，醚键，酰氧基，环氧在内的多个含氧官能团，具有极高的氧化态，其20个骨架碳原子中存在12个连续的手性中心，其中8个为含氧手性中心，3个为手性季碳中心。Rhodomollein XXV（2）与Mollfoliagein A（1）具有潜在的生源合成关系，其A/B环结构中紧密分布着4个邻近的羟基。两个天然产物均具有极高的合成挑战性。

该研究采用汇聚式的合成策略（图2），将天然产物的核心碳骨架14拆分为两个关键片段：三甲基锡烷取代的环戊烯酮片段（A-环）12和高度官能团化的C/D环片段11，并将一氧化碳作为C10-位骨架碳原子的来源，巧妙地通过Stille羰基化/Oxa-Michael加成/插烯Knoevenagel缩合串联反应，实现两个片段的连接并同时完成天然产物五环骨架的建立，随后经过一系列精巧的氧化态修饰和手性碳构型控制反应完成了上述两个天然产物的全合成。该团队在木黎芦烷特征的C/D环的构建中巧妙地利用双环[3.3.0]辛烷共轭二烯的环张力和电子效应，化学选择性地氧化切断共轭烯烃并进行硫醇介导的酰基自由基加成反应，将双环[3.3.0]辛烷重塑为高度氧化的双环[3.2.1]辛烷，为此类桥环的合成提供了新的思路。

图2 逆合成分析

相关研究成果以云南大学为唯一通讯单位，博士研究生杜淑飞和博士后张逸鹏为论文的共同第一作者，硕士研究生吴权林参与了研究。

该研究得到国家自然科学基金、云南特色植物筛选与研发服务CXO平台项目及云南省重点研发计划项目的资助。

论文连接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c03596

来源：药学院（教育部自然资源药物化学重点实验室）

编辑：奚利 责任编辑：李哲