2026年3月24日，云南大学生物医药研究院陈大华教授和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员团队在国际学术期刊Cell Reports上发表了题为“MSH6 regulates cGAS activity in antiviral and antitumor signaling pathways by governing its cytosolic/nuclear distribution” 的研究论文。

该研究鉴定出错配修复蛋白MSH6是cGAS的关键负调控因子，通过调控cGAS的核质分布介导抗病毒与抗肿瘤免疫反应。

孙钦秒研究员与陈大华教授为该文的共同通讯作者，中国科学院动物研究所博士研究生杨麒励与云南大学硕士研究生康津铭为共同第一作者。

天然免疫系统是机体抵御病原入侵的第一道防线，其核心机制在于通过模式识别受体（PRRs）精准感知病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），进而触发下游信号级联反应。由于天然免疫失调与自身免疫性疾病及肿瘤发生发展密切相关，其活性必须受到严格的调控。

在众多天然免疫通路中，cGAS-STING通路具有核心地位。作为关键的胞质DNA感受器，cGAS在识别DNA后发生构象改变和寡聚化，继而催化生成第二信使cGAMP，进一步激活下游信号转导。cGAS活性的精密调控涉及多个层面，包括其DNA结合能力、寡聚化状态及亚细胞定位等。尤为重要的是，为避免对自身DNA的异常识别，细胞通过空间隔离与蛋白磷酸化修饰等机制使核内cGAS处于失活状态。然而，调控cGAS胞质—细胞核空间分布的具体分子机制目前仍不清楚。

研究人员首先通过免疫共沉淀联合质谱技术筛选cGAS互作蛋白，并鉴定出MSH6这一值得关注的候选分子。MSH6作为DNA错配修复（MMR）系统的核心成员，其缺陷常导致基因组突变积累并促进肿瘤发生。然而，cGAS-STING通路在MSH6缺失肿瘤中的具体功能及其调控机制仍有待深入阐明。

为了明确MSH6在抗DNA病毒的天然免疫反应中的调控作用，研究人员首先通过敲低与敲除实验发现，MSH6蛋白表达下调或缺失可显著增强cGAS-STING介导的天然免疫反应。进一步的荧光素酶报告实验发现，过表达MSH6蛋白可显著抑制cGAS与STING共转诱导的ISRE活性，但对单独转染STING所诱导的活性没有明显的影响。同时，酶活检测表明，MSH6敲除显著增强HT-DNA诱导的cGAMP的产生，而后续的qRT-PCR结果显示外源cGAMP诱导的IFNB1表达不受MSH6蛋白表达水平的影响。上述结果共同说明MSH6直接靶向cGAS并抑制其酶活性，从而负向调控cGAS-STING介导的抗病毒天然免疫反应。

在机制研究中，研究人员发现，MSH6并不影响cGAS与DNA的结合能力，但可呈剂量依赖性地抑制cGAS寡聚化。进一步发现MSH6通过增强importin-α家族成员与cGAS的相互作用，促进cGAS入核，进而利用“空间区隔”进一步限制胞质中cGAS的活性。

在抗肿瘤免疫方面，研究人员进一步在多种癌细胞中开展敲低和敲除实验，发现MSH6缺失可显著增强cGAS介导的抗肿瘤免疫反应。这一结论进一步在体内的黑色素肿瘤移植小鼠模型中得到验证：由Msh6缺陷细胞形成的肿瘤对热灭活MVA病毒治疗更加敏感，更易受到抑制。总体而言，MSH6作为cGAS的负调控因子，能够抑制cGAS介导的抗病毒及抗肿瘤免疫反应。

综上所述，该研究揭示了cGAS活性调控的一种新机制，即MSH6通过促进cGAS向细胞核分布而发挥负调控作用。这一发现不仅加深了我们对天然免疫稳态维持机制的理解，也为MSH6突变肿瘤的免疫治疗提供了新的潜在干预策略。

图示：MSH6通过影响cGAS核质分布调控cGAS-STING信号通路

来源：生物医药研究院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲