近日，云南大学药学院、自然资源药物化学教育部重点实验室羊晓东教授、张洪彬教授团队与宾夕法尼亚大学Patrick J. Walsh教授课题组开展合作研究，发展了一种新颖的氮自由基（N•）的氢原子转移（HAT）反应，首次实现了酰胺氮自由基的选择性1,2-HAT过程，通过氮杂烯丙基化合物与酰胺衍生物构建新的C(sp3)‒C(sp3）键，室温下高选择性地合成了一系列具有重要药学价值和合成意义的1,2-二胺类衍生物。

碳‒碳键的选择性构建近年来在有机合成化学及药物合成领域受到了广泛的重视。氢原子转移（HAT）过程是选择性构建C(sp3)‒C(sp3）键最有效的方法之一。特别是，以杂原子为中心的自由基（如O•，N•），通常经历分子内1,5-HAT反应产生异位的碳中心自由基（C•），而且优先于其他的1,n-HAT过程，此类反应在现代有机合成中得到了广泛的应用。然而，与常见的1,5-HAT过程相比，1,2-HAT反应较为罕见，目前只观察到少量氧中心自由基（O•）。这类氧自由基（O•）的1,2-HAT过程通常由过渡金属催化剂引发，包括铱、铜和银等催化剂，或者经历光催化反应。相比较而言，氮中心自由基（N•）的1,2-HAT过程，特别是酰胺自由基的1,2-HAT过程，目前尚未得到发展和应用，其研究具有挑战性。

该工作基于团队的前期研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2826；Nat. Commun. 2021, 12, 3860; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300605），以原料易得的取代酰胺为反应物，利用氮杂烯丙基阴离子的超电子特性，在叔丁醇钠（NaOtBu）为碱、二甲亚砜（DMSO）为溶剂的反应体系中，室温条件下，首次实现了酰胺氮自由基的1,2-HAT过程反应，合成了一系列在合成及制药工业中具有重要性的1,2-二胺衍生物（36个例子，收率可达85%）。一系列机理研究实验和理论计算表明，反应经历自由基中间体，氢原子转移过程为碱辅助的逐步1,2-HAT历程。宾夕法尼亚大学Marisa C. Kozlowski教授课题组合作完成了1,2-HAT过程的DFT理论计算研究。

该成果发表于国际化学领域顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society, 2023, 145(29), 16045-16057, DOI: 10.1021/jacs.3c04376），羊晓东教授课题组江永刚博士为论文第一作者，邓国刚副研究员、刘正芬博士、陈文副研究员、硕士生刘冬香参与了该项工作。该项工作得到了国家重点研发计划重点专项，国家自然科学基金，中央引导地方科技发展专项，以及云南省“兴滇英才支持计划”科技领军人才、云岭学者专项的资助。

供稿：自然资源药物化学教育部重点实验室

编辑：李哲

责任编辑：王崴