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我校博士生在Nature Communications发表不对称催化合成手性N-烷基吲哚新进展

2024-05-31  

近日,云南大学邵志会课题组博士生在Nature Communications发表论文“Enantioselective synthesis of chiral α,α-dialkyl indoles and related azoles by cobalt-catalyzed hydroalkylation and regioselectivity switch”(https://www.nature.com/articles/s41467-024-48175-7)。

该论文基于课题组通过不对称催化策略构建手性吲哚类化合物方面的研究兴趣以及工作积累 (Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15142; Nat. Commun. 2020, 11, 226; ACS Catal. 2022, 12, 8094; Nat. Commun. 2022, 13, 6861; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300844), 设计发展了丰产金属钴催化的氢烷基化策略,合成了一系列手性α,α-二烷基吲哚化合物。手性α,α-二烷基吲哚骨架(吲哚N原子上结合了带有两个烷基取代基的手性碳立体中心)广泛存在于药物和生物活性分子、手性配体、功能材料中。GSK126 (A) 是一种有效,选择性的甲基转移酶抑制剂,化合物B是一种有效的孕酮受体 (PR) 拮抗剂,具有治疗子宫肌瘤的潜力,化合物D是催化不对称烯丙基化和氢化反应的手性配体。以上这些分子都是通过手性拆分或者利用相应的手性化合物合成的,因此开发一种通用,催化和对映选择性的方法来构建手性α,α-二烷基吲哚类化合物是非常可取的。

该团队开发了一种前所未有的钴氢催化不对称烯烃氢烷基化反应,实现了从容易获得且稳定的烯烃出发,以高区域选择性和对映选择性合成了带有α,α-二烷基立体中心的多种手性N杂环。药物分子的后期衍生化、EZH2抑制剂GSK126、天然产物 (-)-Indolizidine 167B、 天然产物 (-)-Monomorine和导电单体的不对称催化合成都证明了这种方法的实用性。该课题组还发现了一类在UVB照射的HaCaT细胞中表现出抗细胞凋亡活性的分子。值得注意的是,通过改变配体,该课题组实现了钴氢催化的马氏加成氢烷基化反应,从而构建了含有α季碳中心的吲哚。通过机理实验和DFT理论计算发现,配体在决定反应机理方面起着决定性作用,反马氏加成氢烷基化涉及钴氢迁移插入过程,而马氏加成氢烷基化过程则是涉及MHAT过程。

西南联合研究生院博士研究生任江涛和化学科学与工程学院博士研究生孙政为论文共同第一作者。云南大学药学院纪旭团队进行了部分化合物的生物活性测试,华中师范大学张之涵团队提供了DFT理论计算。该论文部分工作近期获中国发明专利授权(202311260532.4)。

来源化学科学与工程学院

编辑:李哲 责任编辑:陈涛


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