近日，医学院李宏亮课题组联合贵州医科大学张吉泉教授课题组，在高选择性PI3Kα抑制剂的设计、合成及抗结直肠癌活性和代谢动力学研究方面取得新进展。相关研究成果以“Design, synthesis and bioevaluation of PI3Kα-selective inhibitors as potential colorectal cancer drugs”为题发表在药物化学领域著名期刊《欧洲药物化学》（European Journal of Medicinal Chemistry 260 (2023) 115754）上。

靶向分子信号转导通路中关键调控蛋白的激酶抑制剂具有选择性高、毒副作用小等优势，已成为近年抗肿瘤药物研究的重要领域。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）是PI3K-Akt-mTOR信号通路的关键调控蛋白，参与细胞的生长、增殖、存活、分化及凋亡等一系列生理过程，在多种恶性肿瘤的发生与发展中发挥关键作用，特别是PI3Kα亚型，在多种实体瘤中高表达。靶向PI3K激酶是近年靶向抗肿瘤药物研究的热点，然而PI3K蛋白亚型众多，且PIKK家族蛋白序列高度同源，其亚型选择性抑制剂的研发面临较大的挑战。

该研究以Ⅱ期临床候选药物Serabelisib(TAK-117，8a）为先导，采用基于结构的药物分子设计策略，设计、合成，药理学，药物代谢动力学等系统筛选得到优选药物分子18a。通过激酶谱筛查研究表明与阳性对照TAK-117相比，化合物18a不仅PI3Kα抑制活性高，且对PI3Ks亚型的选择性显著优于对照TAK-117（IC50: 2.5 vs 11 nM）。通过广泛的肿瘤细胞株活性进一步评测发现18a对HCT-116细胞株具有较高的敏感性并优于TAK-117（IC50: 3.79 vs 5.80 μM）。同时，在肿瘤细胞/突变株细胞和正常细胞上的选择性测试表明，18a对结直肠正常细胞和癌细胞的选择性显著优于TAK-117（13.12 vs 5.0），提示可一定程度减轻相关不良反应。相关抗肿瘤功能学和分子机制显示，18a可能通过PI3K-Akt-mTOR, MAPK-Ras-Raf-Erk及细胞周期等相关通路抑制HCT-116细胞的生长和增殖；同时初步的药代动力学研究表明，18a具有良好的药动学特征并对CYP450家族主要亚型无显著抑制作用。本研究提示18a是一个有开发潜力的靶向抗结直肠癌药物分子，为基于激酶的靶向抗肿瘤药物研发奠定了良好基础。

医学院2020级硕士研究生陈源思为该论文并列第一作者，李宏亮副研究员和张吉泉教授为该论文共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金（22267003, 82060625）等项目的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423007213

供稿：医学院

编辑：陈涛

责任编辑：李哲