2024年1月18日，云南大学生物医药研究院陈大华教授和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员在Science Bulletin上发表了题为“Ribosome-associated protein quality control: Implications for neurodegenerative diseases and therapeutic potential”的专家评述文章。该文系统总结了RQC的调控机理以及神经退行性疾病的标志特征，详细阐述了近年来RQC在肌萎缩型脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、帕金森综合征（Parkinson’s disease, PD）、亨廷顿舞蹈综合征（Huntington’s disease, HD）以及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中的功能研究。同时，文章基于RQC与神经退行性疾病之间的机制及遗传联系，提出了靶向RQC治疗神经退行性疾病的新策略，深化了RQC调控神经退行性疾病发生发展机制的认识。

神经退行性疾病严重影响中老年人的健康，给社会带来了巨大的负担。随着全球人口老龄化趋势加剧，对神经退行性疾病的机制研究和新治疗方法的开发变得日益重要。蛋白质异常折叠和聚集的分子机制也成为该领域的一个重要关注点。近年来，核糖体相关蛋白质质量控制通路（ribosome-associated protein quality control, RQC）作为一条新兴通路受到了广泛关注。

RQC作为细胞内监测翻译停滞事件并降解不完整或有缺陷多肽的监控系统，当翻译过程中核糖体停滞时，能够迅速降解不完整或有缺陷的新生多肽。该过程包括停滞核糖体识别、核糖体大小亚基分离、缺陷 mRNA降解、CAT 形成和新生多肽降解等步骤。RQC机制在细菌到人类中都是保守的，因为受损的RQC常与各种形式的神经退行性疾病相关联，因此对于哺乳动物神经系统的稳态至关重要。

神经退行性疾病是中枢神经系统或周围神经系统中神经元结构或功能逐渐丧失导致的神经系统疾病，影响着全球数百万人的生活。尽管不同的神经退行性疾病具有明显不同的病理和临床表现，但它们也有一些共同特征。其中最显著的特征是由于蛋白质质量控制缺陷导致蛋白的错误折叠以及蛋白聚集体的累积，聚集体形成不溶性沉积物或团块并破坏正常的细胞过程，从而引起细胞损伤。

RQC维持细胞蛋白质的稳态，并保护其免受蛋白毒性应激的影响。在衰老和与衰老相关的神经退行性疾病中，常常伴随着RQC功能的异常或缺陷，导致异常蛋白质积累和蛋白质毒性增加。因此，恢复或增强RQC活性可以减少缺陷蛋白质积累并缓解细胞蛋白毒性应激。

RQC功能的失调是神经退行性疾病发病的早期事件之一，同时神经退行性疾病的发展也会进一步加剧RQC的功能异常。因此，通过使用小分子药物或CRISPR来提高细胞内RQC活性，可以减轻蛋白毒性应激并减少有毒蛋白的积累。靶向RQC治疗神经退行性疾病的药物开发具有重要优势。RQC能够同时降解RNA和蛋白质，可以减轻与神经退行性疾病相关的RNA和蛋白质的毒性。由于RQC是细胞内固有的监测清除系统，它已经存在于细胞内，相比于其他新的治疗方法，靶向RQC时，可能会减少副作用的出现。与此同时，细胞中过量增加蛋白表达也会产生有害结果，因此通过RQC针对性地降解神经毒性蛋白地聚集是未来治疗神经退行性疾病的一个理想方式。

图.1 RQC功能失调导致神经退行性疾病

云南大学生物医药研究院陈大华教授和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员为论文的共同通讯作者，该文章得到了国家自然科学基金（31988101和3197085），国家重点研发计划（2021YFA0805800）等项目支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927324000392?via%3Dihub

供稿：生物医药研究院

编辑：李哲 责任编辑：王崴