3月27日，国际著名期刊eLIFE（IF:7.725）正式发表云南大学生命科学研究中心党云琨研究员课题组与得克萨斯大学西南医学中心Yi Liu教授课题组合作完成的成果。该成果揭示了密码子的成因。党云琨与得克萨斯大学西南医学中心Zhipeng Zhou博士为共同第一作者，党云琨与得克萨斯大学西南医学中心Yi Liu教授为共同通讯作者。本研究得到云南大学杨崇林实验室和张建实验室的大力支持。

大多数氨基酸由2-6个同义密码子编码而成，但在生物体内这些同义密码子的使用频率并不相同，此现象称为密码子偏好性。密码子偏好性在已知所有物种中都存在，但不同物种内同义密码子第3位的偏好性由很大不同，如酵母、线虫等物种内偏好使用AU，而小鼠、人等则偏好使用GC。过去的研究表明密码子偏好性不但可以影响蛋白质翻译的速度和折叠，还可以影响mRNA转录水平。但密码子的偏好性究竟是如何形成的？它究竟受到了什么选择压力的影响？

粗糙脉胞菌是研究生物节律和密码子偏好性的一个重要研究材料。粗糙脉孢菌与人和小鼠相似，其同义密码子的第3位倾向于使用G/C。在实验中研究人员偶然发现，将控制生物节律的钟摆基因frq的密码子替换为稀有密码子（即第3位全部为A/U）会导致FRQ蛋白无法产生，从而导致生物节律的消失。进一步研究发现frq基因的转录起始并没有受到显著影响，而是由于稀有密码子组成了转录的终止信号（polyadenylation signals，简称PAS）而导致转录提前终止。由于转录终止信号通常是富含AU，这暗示着在进化过程中，同义密码子的选择可能受到了转录终止机制的影响。

转录终止最显著的序列特征是位于切割位点上游-30至-10、富含AU的6个碱基（如AAUAAA）。另外，位于切割位点附近富含U或GU的序列对于切割效率也有很大影响。为在基因组水平了解转录终止信号与密码子偏好性的关系，研究人员利用2P-seq测定了粗糙脉胞菌全基因的转录终止状况。发现绝大多数转录都终止于3’UTR，但仍有很多发生于阅读框（ORF）内的转录终止。3’UTR的终止信号与阅读框（ORF）内的终止信号有着非常相似的序列模式，表明ORF内的转录终止也是由相同的机制引起，但后者序列模式更为松散，与观测到的ORF内转录终止的效率较差的情况相符。一个重要的发现是，ORF内的转录终止频率与密码子偏好性呈现显著负相关，表明稀有密码子，尤其是多个稀有密码子聚集后容易形成PAS，从而导致发生阅读框内的终止。哺乳动物与粗糙脉孢菌有相似的密码子偏好性。为了进一步证明这一现象是否在哺乳动物中存在，研究人员也分析了小鼠C2C12细胞系内全基因组的转录终止情况，并得到了与粗糙脉孢菌一致的结果。这些结果揭示了转录终止机制与同义密码子的选择之间存在着共进化的模式，从而导致同义密码子的第三位向GC偏移，以避免转录提前终止而影响基因表达。

生命科学研究中心  供稿

（编辑：马竞欧）