近日，云南大学化学科学与工程学院邵志会教授团队在手性分子立体发散性合成研究取得新进展，相关研究成果以“Dynamic radical recombination enabling stereodivergent construction of spirocycles with nonadjacent stereocenters”为题，在《Nature Communications》上发表。

手性螺环骨架因其刚性结构和潜在的生物活性，在药物发现和手性配体开发中备受关注。然而含有非相邻手性中心螺环分子的立体发散性合成，一直存在较大挑战。该研究发展了一种动态自由基重组新策略，实现了钴氢催化、配体调控的螺环烯烃立体发散性氢烷基化反应。在该研究中，通过选用不同的手性双恶唑啉配体（L1与L2），以高对映选择性和非对映选择性（高达>99:1er和>20:1dr）分别获得顺式（cis）和反式（trans）两种不同立体构型的螺环产物，实现了非相邻手性中心的立体发散性构建。该反应体系兼容了多种螺环烯烃底物，包括吲哚酮、苯并呋喃酮、异色酮、吡咯烷酮和哌啶酮等底物的衍生物。

为探究立体选择性反转的机理，研究团队与华中师范大学张之涵教授团队合作开展了密度泛函理论计算。计算结果表明，不同配体诱导了截然不同的反应路径：使用L1时，反应经由钴(III)中间体的直接还原消除生成顺式产物；而使用空间位阻更大的L2时，则触发动态自由基重组路径，即钴(III)-碳键发生均裂后，自由基中间体经重新组合与还原消除，最终选择性地生成反式产物。

初步的生物活性评价表明，多个新合成的螺环分子在脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞炎症模型中，能够显著抑制促炎细胞因子（如TNF-α,IL-6,IL-1β）的基因表达，展现出良好的抗神经炎症活性，为相关药物先导化合物的发现提供了候选分子。该论文部分工作近期获中国发明专利授权（202510465238x）。

云南大学博士研究生孙政、华中师范大学硕士研究生黄纪超和西南联合研究生院任江涛博士为论文共同第一作者。云南大学为论文第一完成单位。

该研究工作得到了国家自然科学基金、云南省基础研究计划项目、云南省创新团队项目、西南联合研究生院科技项目及云南大学研究生科研创新基金等项目的支持。同样感谢云南大学现代分析测试中心提供的样品检测服务。

论文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-025-64491-y

来源：化学科学与工程学院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲